Botulinum Toksin, Botox, Ürün Seçimi ve Klinik Uygulamalarında Öneriler

Botulinum nörotoksini tip A (BoNT-A) enjeksiyonu sayısız klinik kullanım alanları ile medikal estetiğin en yaygın kullanılan prosedürlerden birisidir. Günümüzde yeni ürünler hızla kullanıma sunulmakta ve klinik prosedürler ile ilgili yeni açıklamalar yapılmakta. Bu nedenle ürünün farmakolojik özelliklerini çok iyi değerlendirmek, hasta uygulamalarını optimize etmek, BoNT-A' daki mit ve yanlış kanıların farkında olmak biz uygulayıcılar için çok önemlidir.

BoNT-A ürünlerine hızla bakıldığında;

» ABD' lerinde onabotulinumtoxin A içeren Botox, abobotulinumtoxin A içeren Dysport, incobotulinumtoxin A içeren Xeomin, prabotulinumtoxin A içeren Jeuveau, daxibotulinumtoxin A içeren DAXI, nivobotulinumtoxin A içeren Innotox

» Avrupa'da onabotulinumtoxin A -Vistabel, abobotulinumtoxin A-Azzalure, incobotulinumtoxin A - Bocouture, prabotulinumtoxin A - Nabota

» Uzak Doğuda, Rusya ve Güney Amerika'da Neuronox, Botulax, Relatoks, Chinatox, Prosigne, Lantox, Liftox ve Redux dahil olmak çeşitli marka isimleri altında ürünler görmekteyiz.

» Ülkemizde sadece sağlık bakanlığı onamlı onabotulinumtoxin A içeren Botox, abobotulinumtoxin A-Dysport kullanılmakta.

Toksinde bu kadar çok ürün çeşitliliği ve ticari marka; BoNT-A nın klinik ve farmakolojik özellikleri, üretimleri, klinik etkinliğin başlagıç ve devam süresi, toksinin enjeksiyon alanında yayılma özellikleri, ürünün hazırlanma ve saklanma-depolanma koşullarındaki farklılıkları üzerine firmaların iddialarından kaynaklanmakta. Firmaların bu iddiaları ile ilgili birçok çalışma bulunmakla birlikte bu iddiaları destekleyecek niceliklerden yoksundur. Çalışmalardaki sonuçlar BoNT-A türünden ve kullanım dozlarından kaynaklanmaktadır.

BoNT-A'da ürün seçiminde, ürünün güvenliğinde(hazırlanması, depolanması ve transferi v.b), maliyetinde, uygulama dozlarının standartları ve klinik kullanımında en bilinçli kararların verilmesinde aşağıdaki bilgi algoritmasını kullanabiliriz.

I. Tüm BoNT-A ürünlerinin ortak özellileri

I.a. BoNT-A moleküler yapısı ve klinik cevabı etkileyen faktörler

Tüm BonT-A ürünleri imalat, formülasyon ve önerilen doz farklılıklarına rağmen unutulmamalıdır ki tümü aynı etki mekanizmasını paylaşır. Enjeksiyon alanında dokuda bulunan çizgili ve düz kas, otonomik ekzokrin ve sebase bezlerin sinirsel uyarımında sinaptik aralıkta uyarımı sağlayan asetilkolini(ACh) önleyerek.

Nörotoksin olan botulminum toksinlerin tümü gram-pozitif Clostridium botulinum dan elde edilmekte. Bu bakteriden elde edilen toksin aslında bir protein kompleksidir. Farmakolojik olarak aktif toksin 150 kilodalton-kDA ağırlığında, birbirine tek disülfid bağı ile bağlanmış 100 kDa ağır zincir ve 50 kDa hafif zincir proteindir. Tüm BoNT-A ticari formlarının hepsinde çekirdek nörotoksin bu proteindir. Sadece üretim aşamasında çekirdek bu nörotoksine bağlanmış farklı hemaglütinin ve nonhemaglütinin protoinleri görmekteyiz(nörotoksin-kompleks proteinler-NAPs).

Botulinum toksinin günümüzde harfler ile tanımlanan 7 ana serotipi (A-G) ve sayılar ile tanımlanan 40'tan fazla alt tipi tanımlanmıştır. Tüm ürünlerde BoNT- A1 olarak tanımlanana toksin bulunur ve estetik kullanım için onaylanmış tek serotipdir.

Tüm BoNT A markalarında nörotoksin aynı yöntemlerle canlı Clostridium bakterileri tarafından üretilmekte. Ancak ürünler arasında toksinin saflaştırılması ve ticari forma dönüştürülmesinde farklılıklar bulunmakta.

» Toksinin ürün içeriğindeki boyutları değişmekte

- Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) tek tip 900 kDa toksin komplekslerinden oluşurken
- Incobotulinumtoxin A (Xeomin / Bocouture) 150 kDa serbest toksin içermekte.
- AbobotulinumtoxinA (Dysport / Azzalure) yaklaşık olarak 500 kDa'lık karmaşık bir boyuta sahiptir.

» Toksinin dilüe edilmesi sırasında markalar farklı içerikler kullanmakta. Salinden, insan albuminine ve jelatin fosfata kadar.

- Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) salin
- AbobotulinumtoxinA (Dysport / Azzalure) jelatin fosfat
- Incobotulinumtoxin A (Xeomin / Bocouture) insan serum albumini içermekte

» En son toksinin ticari fromunun hazırlanmasında farklılıklar bulunmakta

- Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) vaku ile kurutma
- AbobotulinumtoxinA (Dysport / Azzalure) dondurarak kurutma
- Incobotulinumtoxin A (Xeomin / Bocouture) liyofilize kurutma gibi

BoNT-A bu kompleks yapısı pH 6.25 ve altında stabildir. Daha nötr pH larda(örneğin kuru haldeki ürün enjeksiyon öncesi serum fizyolojik ile hazırlanırken) bu komples toksin yapısı enjeksiyon öncesi yani daha sinirlere ulaşmadan ayrışmakta. Böylece enjeksiyon içeriğinde tüm markalarda 150 kDa botulinum toksin ve NAP lar ortaya çıkmakta. Burada yardımcı NAP ların nörotoksiklerin klinik cevabı üzerinde, toksinin dokuda yayılması-difüzyon özelliklerinde hiçbir etkinliklerinin olmadığını biliyoruz. NAP lar sadece toksinin ambalajlanmasında dış koşullarda korunmasında etkilidir.

Ancak son çalışmalarda NAP ların BoNT-A etkinliğini arttırmak için kullanılabileceği üzerinde odaklanmıştır. Örneğin 150 kDa ağır ve hafif zincirleri birbirine bağlayan disülfid bağının azaltılması yoluyla çinkoya bağımlı endopeptidaz aktivitesini arttırılması için NAP olarak hemagglutinin-33(Hn-33) kullanılmış. Hn-33 endopeptidaz aktivitesini 13 kat arttırmakta yani nörotokisnin uygulandığı alanda reseptörlere sunumu ve nöron içerisine geçişini arttırmakta.

150 kDa nörotoksinin ve NAP dokuya enjekte edildiğinde nörotoksinin 100 kDa ağır zincirinin C-terminal ucu nöronların dış yüzeyinde bol miktarada bulunan kompleks bir yapıda olan polisiyalik gangliositlere bağlanır. Bu bağlanma toksinin bipolar yapısından kaynaklanır. Pozitif yüklü toksin negatif yüklü gangliosidlere yönlendirilir. Nöron içerisine giren toksin molekülleri omurgalıların nöronlarında serbest olarak bulunan glikoprotein 2'ye (SV2) bağlanır. Başka süreçler gerçekleşir ve en son nöron endositoz ile toksini sinaptik vezikül içersine almakta. Bu yani toksinin dokuya enjeksiyonu sonrası sinaptik vezikül içerisine geçişi 5-10 dakika sürmekte. BoNT-A sinaptik vezikül-endosomun asitik ortamında tiyoredüktaz enzimi ile toksinin hafif ve ağız zinciri birbirinden ayrılarak 50 kDa hafif zincir endosomdan sitoplazmaya geçmekte. Nöron sitoplazmasına geçen hafif zincir burada SNARE portein kompleksine, özellikle SNAP-25 (synaptosomal membrane-associated protein) bağlanmakta ve SNAP-25 parçalamakta. SNAP-25 asetil kolin taşıyan sinaptik veziküllerin sinaptik boşluğa açılmasını sağladığı için bu ortadan kalkmakta. Sinaptik boşlukta asetl kolin serbest kalmayınca sinir kas, ekrin ter bezi ve sebase bezi uyaramamakta. Bu mimik kasın, ter ve sebase bezlerin az çalışması/çalışmaması demek. BoNT nın A serotipleri SNAP 25 üzerinden etki gösterirken diğer serotipler synaptobrevin ve/veya syntaxin üzerinden etki göstermekte.

Son yıllarda klinik etkinliği iyileştirmek için rekombinant ve kimerik toksinlerin (örneğin A ve B serotip toksinler gibi) birlikte kullanımını içeren araştırmalar devam etmektedir.

BoNT-A'nın uygulama sonrası nöron-motor kas üzerindeki klinik etkisi 6 saat gibi kısa sürede başlamakta ancak 48 saat sonra belirgin olarak görünmekte. Toksin etkisinin başlangıç süresi uygulandığı kasın anatomisine, kas fiberlerinin tam ortasına enjeksiyonuna ve toksinin kas-sinir sonlanmasındaki konsantrasyonuna bağlıdır. Bu nedenle yüz uygulamalarında en erken klinik sonuçlar alında-frontal kas uygulamalarında görülmekte.

BoNT klinik etki mekanizmasının başlangıcında glikolizasyon paternide önemlidir. Glikolizasyon hafif zincirin sitoplazmaya geçiş süreci yani toksinin etkisinin başlangıç süreci ile ilişkilidir. Bu arada glikolizasyon genetik olarak belirlendiği için kişiler arasında farklılık görülmektedir. Bu nedenle aynı doz ve kas uygulamaları yapılan farklı hastalarda klinik cevabın başlangıç zamanı değişmektedir.

BoNT A uygulaması sonrası haftalar içerisinde sinir kendisini onarmakta ve kas-sinir kavşağını tekrar yapılandırmakta. Yavaş yavaş 4-6 ay sonra bu yeni yapılandırma ile kas eski fonksiyonunu kazanmakta(SNARE protein ompleksinin yeniden yapılandırılması, aksonun proliferasyonunu gibi süreçler ile). Bu süreç sonunda BoNT-A nın tekrarlanması bu yapılandırmayı yavaşlatabilir. BoNT-A etkilenen sinir kas sonlanmasında bu onarımsal yapılanma IGF-1 gibi faktörler ile sağlanmakta.

I.b. BoNT-A nın klinik cevabının düzeyini ve başlagıç zamanını değiştiren faktörler

BoNT-A uygulaması ile kaslarda istenilen paralizinin başlangıç zamanı erken 6. saatde görülmekle birlikte ortalama ilk 48 saat içerisinde fark edilmekte ve 3-5 ay sürmektedir.

Bu sonuçlar enjekte edilen BoNT'nın moleküler özelliklerine, toksinin dozuna, uygulama tekniğine, tedavi alanına ve hastanın özelliklerine göre değişmektedir. Moleküler özellikler yukarda anlatılmaya çalışılan toksinin nöronda SNARE proteinlerini ne kadar erken parçaladığı ile ilişkilidir.

Doku ısısının düşük olması-soğuk olması toksinin enjekte edildiği kas tarafından emilimini yani toksinin etkisinin başlangıcını geciktirmektedir(bu soğuk etkisi ile sinaptik aralıkta tokisni bağlayan fırsatçi SV2 içeren sinaptik vezikül sayısının artmasından kaynaklanmakta).

Tosinin SNARE proteinleri üzerindeki parçalama-proteaz etkisi çinkoya bağlıdır. Çinko yüksek oranda ise daha fazla poteaz etkisi yani toksinin erken etkisinin başlaması anlamına gelmekte.

Daha önce BoNT uygulanmış hastalarda toksinin başlangıç süresi uygulanmamış olanlara göre daha kısadır.

Abobotulinumtoxin A(Dysport / Azzalure) yüz uygulamalarında alın ve göz çevresinde toksin etkisi daha erken başlamakta. Kaş arası glabella, alın ve göz dışında(kaz ayaklarında) klinik cevap 2-4 günde başlamakta. Aslında bu süreler hemen hemen Onabotulinumtoxin A ve Incobotulinumtoxin A toksiler içinde aynıdır.

II. Klinik Ekinlik ve Sonuçları Etkileyen Faktörler; toksin moleküller yapısı, doku reseptörleri, uygulama alanındaki kas kütlesi, hasta cinsiyeti, yaş ve etnik köken...

II.a. Toksin-Nöron İlişkisi

Uygulama sonrası klinik etkinlikte toksinin uygulama alanında nöronlarda ulaştığı konsantrasyonu ve toksinin nöronda etkinliğinde ilk basamakta önemli olan SV2 reseptörlerin yoğunluğu önemlidir.

II.b Nörotoksinin moleküler gücü

Toksinin moleküler etkinliği-gücü tanımı ile dokuya enjekte edilen solüsyon içeriğinde serbest çekirdek nörotoksinin(150 kDa) miktarı ifade edilmektedir. Bunun tanımı için fare deneylerinde elde edilen "mouse unit" kullanılmakta( karınlarına enjekte edilen farelerin % 50 sinde ölüme neden olan doz LD50 olarak tanımlanmakta). Toksin markaları molekler güçlerine göre karşılaştırıldığında;

» Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) ve Incobotulinumtoxin A (Xeomin / Bocouture) molekler güçleri birbirine çok yakındır; 1:1 dir(bazı karşı görüşlerde bulunmalkla birlikte).

» Prabotulinumtoxin A(Nabota) ve Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) moleküler güçleri 1:1 yada hafif daha yüksektir.

» AbobotulinumtoxinA (Dysport / Azzalure) ve Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) moleküler güçleri ise 2:1 yada 2.5 :1 dir.

» Kaş arasında-glabellada yapılan bir çalışmada IncobotulinumtoxinA, OnabotulinumtoxinA ve AbobotulinumtoxinA için klinik dozlar sırası ile 80.6 pg/20 U, 180.8 pg/20 U ve 301.1 pg/50 U olarak gösterilmekte.

» Toksin moleküler gücündeki bu farklılıkların farklı marka ürünlerin hazırlanması farklıklarından kaynaklanabileceği düşünümekte. Örneğin A Onabotulinumtoxin A nın ambalajlanmadan önce serum vakum ile kurtulması, Abobotulinumtoxin A nın fosfat ile tamponlanarak jelatin koruyucular ile kurutulmuş olması gibi.

» Son olarak halihazırda piyasada bulunan toksinler için; ürünlerin depolanması ve hazırlanmasındaki farklılıklar ile içeriklerindeki toksin moleküler gücünde +% 25 ila -% 20 arasında değişiklikler olabileceği bildirilmiştir.

» Hastaların toksine verdikleri cevapta farklılık nedenleri arasında toksinin moleküler gücü tek neden değidir. Uygulanan kasın kitlesi, hastanın yaşı cinsiyeti gibi diğer faktörler unutulmamalıdır.

II.c Toksinin uygulandığı kas kitlesi

İskelet kasları bir kemikten başlayarak yine aynı yada başka bir kemik dokuda sonlanmakta. İskelet kasları boyutları nedeni ile dışarıdan rahatlıkla görülebilir yada hissedilebilir. Yüz mimik kasları iskelet kaslarından farklı olarak çoğunlukla deri altı dokularda hatta direkt deride sonlanmakta. Bu nedenle mimikler sırasında bu kaslar kasıldığında(kasılma yönleri boyunca) üzerindeki esetik alanı ve deriyi hareket ettirmekte ve dinamik kırışıklıklara neden olmakta. Bu kaslar boyutlarının küçük olması, çok yüzeysel yerleşmeleri, iç içe geçmiş ve birbirlerini örtmeleri nedeniyle yüzeysel tam olarak tanımlanmaları zordur.

Mimik kasına toksin uygulanırken kullanılacak toksin dozu derin kırışıklıklar ve ince çizgilenmeleri ortadan kaldıracak ancak donuk-mimiksiz-ifadesiz bir yüz oluşturmayacak şekilde düzenlenmektedir.

II.d Hastanın cinsiyeti

Botulinum toksin uygulamalarında hastanın cinsiyeti yukarda tanımlanan mimik kas kitlesi üzerinden önemlidir. Erkeklerde mimik kas kitlesin daha fazladır. Mimik kasları daha fazla kullanılmakta ve deri altı yağ dokusu daha incedir. Bu nedenle kadınlara göre erkeklerde dinamik yüz çizgileri ve kırışıkları daha yoğun ve derindir. Erkeklerde kadınlara göre toksinin dozu farklı olmalıdır.

Ne kadar büyük mimik kas kitlesi o kadar fazla nöron-toksin reseptörü ve sonuç olarak o kadar daha fazla toksin ihtiyacı.

Erkeklerde deri altı damarsal yapı kadınlara göre daha fazladır. Bu nedenle enjeksiyonda daha dikkatli olunmalıdır(kolay deri altı kanama gelişebileceği için).

Erkelerde cinsel kimlikte yüz yapısı önemlidir ve estetik parametreleri farklıdır. Örneğin kaşlar kadınlara göre farklı anatomik yerleşim göstermekte.

Erkeklerde toksin uygulama sonrası klinik cevabın başlangıç zamanı 2-5 gün iken kadınlarda bu süre 2-4 gün kadar biraz daha kısadır.

Erkeklerde toksinin klinik etkinlik süresi 4-6 ay iken kadınlarda bu süre 3-5 ay olarak belirtilmekte.

II.e Hastanın yaşı

Tüm BoNT-A içeren ürünler için belirlenmiş yaş sınırı 18 - 65 yaştır(bu yaş sınırı ıdşında kullanılmakla birlikte). Yaşlanma süreci ile nöron-kas ilişkisinde değişimler olmakta. Motor nöronlar yaşlanma sürecinde azalmakta. Bir kasın yaşlanma ile birlikte motor nöronları azaldıkça dinamik hareketleri azalmakta hatta hareketsiz hale gelebilmektedir. BoNT-A sonrası kas-nöron ilişkisinin düzelme süreci yavaş ve uzundur.

Yaşlanma ile birlikte daha ince ve daha az elastik cilt, deri altı destek dokular ve bağlarda azalma ile birlikte dinamik kırışıklıklar yerine yerçekimine bağlı statik kırışıklıkların varlığı unutulmamalıdır. Bu nedenle yaşlılarda botulinum toksin uygulamalarında daha dikatli olunmalıdır. Örneğin alında frontalis kasına BoNT-A uygulaması kaşların ve göz kapaklarının aşırı sarkmasına neden olabilir. Bu estetik görünümü hatta görmeyi olumsuz etkileyebilir. Bu nedenle yaşlılarda BoNT-A dozları başlagıçta daha düşük tercih edilmeli ve sonuca göre düzenlenmelidir.

II.f Hastanın deri tipi ve etnik kökeni

BoNT-A uygulamaları sonuçları ile ilgili hastaların etnik kökenlerine dönük bir çalışma bulunmamaktadır. Irksal özellikler ile birlikte deri pigmentasyonuna göre cilt tipi, deri yapısı, elastikiyeti, derinin destek doku ve yağ içeriği değişmekte. Bu farklılıklar çevresel koşullar ile gelişen fotoyaşlanma sürecinde deride gelişen belirtileri etkilemekte.

Asya ırklarında derilerine bakıldığında dermisin daha kalın olduğu daha fazla kolajen içerdiği, derinin alt dokulara daha sıkı tutundukları görülmekte. Bu nedenle uzak dou ırklarında daha az çizgilenme, derin kırışıklık ve deri sarkması görülmekte. Buna karşın Asya ırklarında yüz mimik kaslarından kaynaklanan dinamik çizgilenme ve çiğneme kaslarından kaynaklanan masseter kaslarının büyümesi daha fazladır. Bu nedenle Asya ırklarında BoNT-A sıklıkla masster kaslarına uygulanmakta.

Çok net bir sonuç olmamakla birlikte deri rengi koyu olan kişilerde açık tenlilere göre BoNT-A uygulama sonrası cevap daha yüksektir.

III. Ürün pazarında markalar arasında BoNT-A toksinin etkisinin başlangıç zamanı, süresi ve güvenlik açısından farklar

Tüm BoNT-A markalarının uygulama alanında kasların fonksiyonlarını azaltııkları yada bloke ettiklerini biliyoruz. Ancak tüm markalar ticari pazarda rekabet avantajı elde etmek için diğer marakalara göre sahip oldukları toksinlerin daha fazla saf, daha erken ve uzun etkili olduları iddialarını kullanmaktalar. Elimizde birbirlerine karşı herhangi bir üstünlükleri olduğu yönünde bilimsel karşılaştırmalı çalışma olmamasına rağmen.

BoNT-A içeren markalar ile toksinin gücünün bağımsız denemeler ile karşılaştırılmalı çalışmaları var ancak hiçbirinde kesin sonuçlar yok. Mutlak sonuçlar alınamamasının nedenlerini sıralarsak; her marka ürün içeriğinin farklı olması, LD50 değerlerinin üretici firmaya bağlı olması, insan modelleri yerine fare modelleri kullanılmış olması, ürünler içeriğindeki 150 kDa ana nörotoksin miktarının değişken olması gibi. Bunlar temelde ürünleri arasındaki toksin ve klinik etkinliğin karşılaştırmayı karmaşık hale getirmekte. BoNT-A karşılaştırma çalışmalarının çoğu Abobotulinumtoxin A ile Onabotulinumtoxin A'ya odaklanmıştır ve ikisi arasındaki etkinlik, etkinliğin başlangıç zamanı ve süresinde farklılık görülmektedir.

Prabotulinumtoxin A dan Onabotulinumtoxin A ya kadar tüm marka içerikleri kaş arasında 5 stanadart noktaya(her bir noktaya 0.1 ml olacak şeilde) 20 U dozlarda kullanılmış. Uygulama sonrası klinik ve estetik cevap hepsinde aynı iken Prabotulinumtoxin A da etki süresi biraz fazla bulunmuştur.

Alında frontal kasta aynı hastada sağ ve sol alın ayrılarak yapılan bir kaşılaştırmalı çalışmada; Onabotulinumtoxin A etkinliğin başlama süresi 3.8 gün ve etki süresi 84 gün bulunurken, Abobotulinumtoxin A etkinliğin başlama süresi 1.8 gün ve etki süresi 104 gün bulunmuştur. Ancak buradaki farkın oluşmasında Abobotulinumtoxin A nın 50 U ve Onabotulinumtoxin A nın 20 U kullanıldığı unutulmamalıdır. Bu farklı ünitler uygulama sırasında kasta aktif 150 kDa oranlarının değişiminde rol oyanayabilir.

IV. Ürünlerin sık tekrarının klinik cevaba olan etkisi

Yukarıda anlatmaya çalıştığımız iki noktayı hatrılayalım;

» toksinin etkisinin başlangıç zamanı; bu toksinin dokuya uygulandığında kas-sinir kavşağında doygunluk noktasına ulaşma süresidir. Bu doygunluk noktası geçildiğinde artık bu alanda bulunabilecek BoNT-A molekülü klinik olarak etkisiz olacatır.

» toksin uygulandıktan sonra sinir-kas sonlanması zamanla onarılarak normal yapısına dönmekte.Bunun için geçecek süre toksinin klinik etki süresini belirlemekte. Bunlar aslında toksinin yüksek moleküler gücünü tanımlamakta.

Tekrarlanan BoNT-A enjeksiyonlarının sinir-kas kavşağında kalıcı yapısal anormalliklere neden olabileceği, sinir-kas kavşağında yapısal ve fonksiyonel iyileşmenin daha yavaş olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. 2 yıl boyunca kaş arası-glabellaya her 6, 9 veya 12 haftada bir BoNT-A enjeksiyonları verilen 19 kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, tedaviden 48 hafta sonra glabellada corrugator kasın elektromiyografik aktivitesinde önemli bir azalma gösterilmiştir. Diğer bir çalışma farelerde yapılmış ve kas-sinir kavşağındaki iyileşme karşılaştırılmıştır. 3-4 ay ara ile 2-3 kez BoNT-A yapılan fareler ile tek doz toksin yapılmış farelerde kas sinir kavşağının iyileşmesi karşışatırıldığında iyileşmenin tekrarlanan toksin uygulanan farelerde 1.83-2.5 kez daha yavaş olduğu gösterilmiştir.

V. Ürün içerisindeki moleküler gücün doğru tanımı

Yukarda tanımlanmaya çalışıldığı gibi tüm A tipi toksinlerin etki mekanizmaları aynı olduğuna göre piyasada farklı markaların klinik etkinliklerini nasıl tanımlayacağız. Tüm toksinlerin enjekte edilen moleküler güçleri için bir birim kullanılmak zorunda. Bu kullanılması gereken birim, klinik cevap ile markaların etiketleri üzerinde ürün içeriği hakkında yazılı olan ünit yada nanogram biriminin karşılaştırılması olmamalıdır.

Bunun için önerilen toksinin moleküler gücünü, bu etki için harcanan maliyete oranlamaktır. Buna Toksin moleküler güç kalitesi-Molecular Potency Quotient (MPQ) denilmekte. Ancak bir toksinin ugulayıcı doktor için maliyetide değişkenlik göstermekte. Aslında hasta açısından bakıldığında tedavinin fayda-maliyet oranı(katma değeri) bu amaçla daha kullanılabilir bir kriter olara durmakta.

Uygulanan toksin dozajı, klinik uygulama standarları dışında hastanın ihtiyaç ve isteklerine de bağlıdır. Bu nedenle her hasta için BoNT-A tedavisinin katma değeri değişkendir. Bu nedenlerle BoNT-A kullanacak bir doktorun toksinin MPQ ve katma değerini tahmin ederek bir ürün seçmesi gerekmektedir. Yüksek moleküler güç ve katma değer düşüncesi klinik olarak düşük maliyet ile toksin uygulama sonrası etkinliğin daha kısa sürede başlaması ve uzun sürmesi anlamına gelecektir. Ancak artmış molekler gücün hedef dokuda daha fazla 150 kDa toksin anlamına geleceği bununda uygulama sonrasında istenmeyen donuk yüz ifadesi-frozen face ve istenmeyen yan etkiler anlamına gelebileceği unutulmamalıdıır.

VI. Toksinin uygulama alanında klinik etkinliği(toksinin moleküler gücü dışında) toksinin uygulama alanında difüzyonuna ve fiziksel yayılmasına bağlıdır.

Bir nörotoksin dokuya enjekte edildiğinde klinik etkinlik alanı; bir masa yüzeyine dökülen toz şekerin masa yüzeynde dağılımına benzetilebilir. Aşağıdaki resimde solda fazla miktarda toz şekerin masaya döküldüğü örnekte olduğu gibi daha fazla toksim molekülü daha fazla moleküler güç ve dağılım alanı anlamına gelmektedir.

Toksinin enjeksiyon sonrası etki alanı; toksinin moleküler gücüne, fiziksel yayılımına ve toksinin difüzyonuna bağlıdır.

Matematiksel olarak ifade edildiğinde; Toksin etki alanı = Toksinin moleküler gücü(aktif 150 kDa moleküllerin miktarı) X toksinin fiziksel yayılması X toksinin difüzyonu.

BoNT A toksin uygulamalarında toksin etki alanı, fiziksel yayılma ve difüzyon gibi tanımlamaların yanlışlıkla birbiri yerine kullanıldığını görmekteyiz.

Difüzyon-D tüm toksinler için pasif bir süreçtir ve hepsi için aynıdır.

Toksinin fiziksel yayılması-S ise aktif bir süreçtir ve enjeksiyon alanına, uygulama tekniğine, uygulandığı kasın aktvitesine bağlı olarak değişmektedir.

Difüzyon, toksinin orijinal enjeksiyon bölgesinin çevresine uygulama tekniğinden bağımsız olarak pasif kinetik dağılımıdır. Difüzyon BoNT-A içeren tüm markalarda görülmekte, yavaş gelişmekte ve toksin içeriğindeki 150 kDa'ları bağlıdır. Toksinin uygulandığı alanda difüzyonunu etkileyen faktörler toksin içeriğinin molekül ağırlığına, enjekte edilen toksin moleküllerinin sayısına ve uygulam alanında nöron-kas reseptörlerine bağlıdır.

Toksinin difüzyonu uygulama alanındaki reseptör sayısı ile ters orantılı, enjeksiyon alanında ve toksin dozu ile doğru orantılıdır. Diğer bir deyişle toksin uygulama alanında nöral reseptörlerin sayısı arttıkça daha fazla BoNT toksinleri reseptörler tarafında tutulmakta yani çevreye toksinin dağılımı-difüzyonu azalacaktır. Toksin enjekte edildiği noktadan çevreye eşit difüze olacaktır( toz şekeri bir masanın üstüne dökme örneğinde olduğu gibi).

BoNT aşırı terleme alanlarına enjekte edildiğinde toksinin daha az difüzyona uğradığını görmekteyiz. Bu toz şekerin ıslak bir masaya döktüğümüzde dağılmayacağı örneğine benzetilebilir. Burada difüzyonun az olmasında neden ter bezlerininin yani reseptörlerin fazla olmasıdır.

Toksinin aktif fiziksel yayılması; toksin süspansiyonunun enjeksiyon yerine (kas kütlesi), sulandırılma hacmine, enjeksiyon hacmine, enjeksiyon derinliğine, enjeksiyon hızına ve iğnenin çapına bağlı olarak gerçekleşir.

BoNT uygulaması sırasında uygulama alanına göre değişmekle birlikte fiziksel yayılma az yada çok olabilir. Örneğin kaş arası-glabellada küçük mimik kasları bulunmakta ve bunlar anatomik olarak üst üste yerleşmekte. Bu alanda daha düşük fiziksel yayılma istenirken, alında frontal kas, tek kas olarak yerleşim gösterir bunda daha yüksek fiziksel yayılma istenebilir.

Botulinum toksin uygulaması sonrası hastalardan uygulama alanlarına masaj yada sıcak kompres yapmamalarının istemesi toksinin aktif fiziksel kontrolsüz yayılmasının engellenmesi içindir.

BoNT nörotoksinin fiziksel yayılımı ve toksinin difüzyonunu etkileyebilecek faktörler aşağıda özetlenmiştir.

Hem insan hem de hayvan deneylerinde toksin dozu ve hacminin toksinin fiziksel yaılmasına etkileri gösterilmiştir. Toksinin doz ve hacme bağlı fiziksel yayılması değişken olmakla birlikte uygulama alanında 30 ila 45 mm arasında yayıldığı bilinmekte. Daha düşük bir toksin konsantrasyonu (daha yüksek dilüsyonal volüm) daha fazla fiziksel yayılma ve daha geniş etki alanı ile sonuçlanmakta. Bu veriden yola çıkarak özellikle daha büyük kasları tedavi ederken daha yüksek dilüsyonal volümlerin kullanımı düşünebilir. Aşağıda aynı toksin miktarını içeren dilüsyonları 1.5 ve 2.5 cc olan toksinin fiziksel yayılma alanları görülmekte.

Toksinin difüzyon fiziksel yayılma özellikleri ürüne göre değişebilmektedir. Örneğin Abobotulinumtoxin A Onabotulinumtoxin A'ya kıyasla anlamlı ölçüde daha geniş bir etki alanı oluşturmakta. Bu toksin markaları arasında moleküler güçün farklı olmasından kaynaklanmakta.

VII. Toksinlerin uygulama öncesi hazırlanmasında dilüsyon oranları ile toksin klinik cevabı, toksin etki başlangıç zamanı, süresi arasındaki ilişki

Toksinler uygulama öncesi serum fizyolojik-SF ile sulandırılması-dilüsyonu sırasında kullanılacak SF miktarı önemlidir. Çok düşük SF volümleri ile dilüsyon toksinin uygulama alanında difüzyon ve fiziksel yayılmasına optimal izin verir. Bu toksinin küçük bir anatomik alanda aşırı doyumu anlamına gelmekte. Bu şekilde bir uygulama hedef kasta toksinin yüksek etkinliği ve çevre kaslarda toksinin az etki göstermesi istendiğinde tercih edilebilir. Büyük hacimlerde SF ile dilüsyon uygulama alanıda kasta toksinin yetersiz doyumu ve büyük bir enjeksiyon hacmi kullanıması ile daha geniş bir kas alanının etkilenmesi anlamına gelmektedir.Örneğin 5 U BoNT-A toksin 0.25 mL SF ile dilüe edilerek alında frontal kasa uygulandığında 5 U 0.05 mL SF ile dilüe edilmiş toksine göre daha fazla kas dokusuna yayılarak etki göstermiş olmakta.

Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) ve Incobotulinumtoxin A (Xeomin / Bocouture) toksin şişlerinde 100 unit toksin bulunmakta. 2.5 ml normal SF ile dilüsyon ile hazırlandığında 0.1 ml 4 unit toksin bulunmakta. AbobotulinumtoxinA (Dysport / Azzalure) toksin şişesinde 500 unit toksin bulunmakta 5 ml normal SF ile dilüsyon hazrılandığında 0.1 ml içeriisnde 10 U toksin bulunmakta.

Toksinler hazırlanmasında sıklıkla normal SF kullanılmala birlikte uygulama sırasında ağrının azaltılması için alkol gibi koruyucular eklenebilir.

VIII. Uygulama alanında enjeksiyon sayısının toksinin difüzyon ve fiziksel yayılma, klinik sonuç, klinik başlangıç süresi ve toksin etki süresi üzerine etkileri

Enjeksiyon tekniği(enjeksiyon sayısı, uygulama volümü ve açısı vb) toksin etkinliğini amaçlanan sonucu etkileyecek şekilde değiştirmekte. Örneğin çok sayıda çok düşük volümlerde enjeksiyonlar, birkaç alana büyük hacimli enjeksiyonlar şeklinde.

Örneğin geniş bir yüzey kas uygulamasında bir kaç enjeksiyon yerine bu kas alanını kaplayacak şekilde düşük volümlü ancak çoklu enjekesiyonlar uygulanbilir. Bu uygulama seçimi toksinin bu kas üzerinde daha homojen bir klinik cevabını sağlayabilir. Tekniğin dezavantajı daha fazla miktarda enjeksiyon hastalarda daha fazla ağrı hissi-stres ve morarma gelişme riski anlamına gelmektedir.

Tüm yüz uygulamasında hedeflenen anatomik alanda yüksek yoğunlukta toksin-az volüm uygulanırken hedeflenen anatomik alanda noral SF eklenerek az yoğunlukta toksin-çok volüm uygulaması yapılabilir.

Bu tekniklerin değişiminde uygulanacak kas tipi, anatomik alan, komşuluklar iyi düşünülmeli ve buna göre teknikte değişimler yapılmalıdır. Kaş arası-glabella gibi daha küçük, daha kalın kaslarda küçük hacimli, yüksek konsantrasyonlu az sayıda enjeksiyonlar düşünülmelidir. Alın-frontalis veya göz çevresi-orbicularis oculi gibi ince, geniş yüzey alanlı ve düz kaslarda yüksek hacimli, az konsantrasyonlu çok sayıda enjeksiyonlar düşünülmelidir.

Abobotulinumtoxin A (Dysport / Azzalure) aşağıdaki olguda sağ alın alanına her noktaya 0.1 ml, 12.5 unit olacak şekilde 2 noktaya uygulanmış. Sol alında ise her noktaya 0.04 ml, 5 unit olacak şekilde 5 noktaya uygulam yapılmış. Sağ ve solda toplam 0.2 ml ve 25 unit Abobotulinumtoxin A uygulanmış. Toksinin alında etki alanları görülmekte.

Alında bu farklı uygulamada toksin etkisin başlaması süresi 5 noktalı uygulamada daha kısa ve uzundur.